本文转载自《生物世界》
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在生物医学领域，被称为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术一直备受关注，用它修复一切遗传性疾病更是愿景。近日，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学院的研究团队取得了一项具有里程碑意义的医学突破——人类首次实现为单个病人定制基因编辑疗法，并成功治疗了一名患有罕见致命遗传疾病的婴儿。该研究以：Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease 为题，于 2025 年 5 月 15 日发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM），详细介绍了这款定制的体内碱基编辑疗法的开发和治疗过程。这一具有里程碑意义的成功案例可能为基因编辑技术开辟一条成功应用于治疗那些目前尚无医疗手段可用的罕见病患者的新途径。婴儿 KJ Muldoon 在出生几天后就被诊断出患有严重的氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）缺乏症，这是一种罕见且严重的隐性遗传疾病（在新生儿中发病率为130万分之一），是最严重的尿素循环障碍疾病。人体在分解蛋白质时会产生氨，正常情况下，我们的身体会将氨转化为尿素，然后通过排尿将尿素排出体外。CPS1 作为一种线粒体酶，催化尿素循环的第一步及限速反应，将氨与碳酸氢盐转化为氨甲酰磷酸，这一过程是体内氨解毒的关键步骤，主要在肝细胞中进行。CPS1 功能缺失会导致氨迅速在血液中积聚，从而导致器官损伤，尤其是大脑和肝脏，若没有得到及时治疗，可能迅速进展为昏迷甚至死亡。据统计，CPS1 缺乏症患者在婴儿早期的死亡率高达 50%，也就是说，有一半的患儿在达到能够进行肝移植治疗的年龄之前死亡。需要指出的是，CPS1 基因很大，超过了腺相关病毒（AAV）载体的递送极限，此外，婴儿的肝细胞更替速度较快，导致递送到肝脏的载体会被快速稀释。因此，该疾病难以通过传统的递送正确版本的 CPS1 基因进行治疗。目前，该疾病的治疗手段有限，包括透析、氨清除剂、限制蛋白质摄入，以及晚期肝移植，但这些方法难以阻止氨对大脑神经系统的损伤。不久前，美国 FDA 批准了基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑疗法 Casgevy 上市，用于治疗两种相对常见的遗传疾病——镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血（TDT），这也是 FDA 批准的首款基于 CRISPR 技术的基因编辑疗法。碱基编辑，是刘如谦（David Liu）教授基于 CRISPR 的开发的新一代基因编辑技术，其不依赖 DNA 双链断裂，能够精准修复人类基因组中的致病突变。研究团队通过对 KJ 基因组的快速靶向分析，发现他来自父亲和母亲的 CPS1 基因分别有一个单碱基突变（Q335X 和 E714X），这导致了 CPS1 的两个等位基因在编码蛋白时提前终止。但好在这种基因突变情况非常适合使用碱基编辑技术进行修复。研究团队联合学术界和工业界，立刻启动了定制碱基编辑疗法的开发工作，他们从细胞和小鼠模型构建开始，进行了体外和体内动物实验，并在猴子中进行了安全性和有效性验证，最终开发出了这款定制的脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑疗法——kayjayguran abengcemeran（k-abe），利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE），旨在修复患者 CPS1 基因中的单碱基突变 Q335X。在研究团队马不停蹄地努力下，整个开发、验证、生产以及监管审批过程，仅仅花费了六个月时间，在此期间，KJ 在医院中度过，每天服用氨清除剂，并严格遵循特殊的极低蛋白饮食。
2025 年 2 月底，在得到监管审批后，KJ 接受了这种实验性碱基编辑疗法的首次输注，3 月和 4 月，他又接受了后续剂量的治疗。截至 2025 年 4 月，KJ 已接受了三次治疗，未出现严重副作用。在治疗后的短时间内，他已能够耐受更多的蛋白质摄入，所需的氨清除剂用量减半，还能够从某些常见的儿童疾病（例如鼻病毒感染）中恢复，而体内氨水平不会升高。此外，他的体重也开始稳步提升。研究团队将对其进行长期随访，以全面评估该疗法的益处。
研究团队表示，这些初步结果相当令人鼓舞，希望每一位患者都有可能获得在首位患者身上看到的同样效果，也希望其他学术研究者能将这种方法用于许多罕见病的研究，让众多患者都有机会过上健康的生活。几十年来我们一直听闻的基因疗法的承诺正在成为现实，它将彻底改变我们对待医学的方式。此前，这个研究团队在制造基因编辑药物上进行过五六次尝试，第一次耗费了一年多，之后花费时间越来越短。这一次在患者身上实现半年完成药物制造，并获得积极的初期治疗效果，团队认为已经成功开发出了快速研发个体化基因编辑疗法的模板，并期待类似技术用于更多疾病。目前，即将十个月大的 KJ 正在茁壮成长。他每达成一个小小的里程碑，对他的父母而言都像是一个小小的奇迹。就在上周，他的母亲走进 KJ 的病房，发现他正独自坐在婴儿床里，她激动地表示：我们从没想过这（独自坐立）会发生。“在这么短的时间内，成功开发出个性化的基因编辑疗法，是医学史重要的里程碑。我们由此踏入了一个崭新的时代，一个曾经无法治愈的遗传疾病也有望得到有效治疗的时代。”基因编辑疗法的开创者之一、诺贝尔奖得主Jennifer A. Doudna如此评论。还有专家指出，碱基编辑的问世，是促成前述“不可思议事件”的功臣。碱基编辑疗法被称为“下一代基因编辑技术”，它无需切断DNA双链，就能精准、永久性地编辑DNA中单个碱基，校正致病性突变，在确保DNA完整性的同时，能一次性彻底实现疾病治愈，具有更高的安全性，编辑效率也更高。目前，基因碱基编辑已运用到T细胞白血病、高胆固醇血症等治疗探索中。2024年1月，广西医科大学第一附属医院发起临床试验，于全球首次通过碱基编辑疗法，临床治愈一名重型β-地中海贫血症患者。《新英格兰医学杂志》针对前述费城团队创新，发表随附报告称，这标志着针对罕见病治疗的基因编辑，从实验室迈向临床，提供了全新思路，但仍需在安全性、可及性及伦理层面持续突破。论文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2504747
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